小分子抗肿瘤免疫药物

　　肿瘤免疫治疗是指通过激活机体免疫系统，恢复机体正常的抗肿瘤免疫反应，从而抑制和/或杀伤肿瘤细胞的治疗方法。目前已有多个肿瘤免疫治疗药物获批用于癌症的治疗，包括黑色素瘤、前列腺癌、肾癌、非小细胞肺癌等癌症的治疗，且适应症还不在不断的增加。鉴于卓越的疗效和创新性，2013年《科学》杂志将“肿瘤免疫治疗”列为年度十大科学突破榜首。2016年美国临床肿瘤学会(ASCO)将免疫治疗评为2015年癌症研究领域的最大进展。

　　尽管肿瘤免疫治疗取得了令人鼓舞的成绩，给癌症治疗带来了第三次革命，但是目前获批用于临床治疗的药物都是生物大分子药物，与小分子药物相比存在1)组织渗透性差;2)半衰期长;3)口服生物利用度差;4)免疫源性副作用;5)研发成本高;6)患者治疗费用高等缺点。鉴于小分子独特的优势，本项目拟针对RORγt受体开展小分子激动剂，以激活机体免疫系统对抗癌症。临床前研究表明RORγt激动剂可以增强Th17淋巴细胞分泌IL-17，改善Th17和Tc17淋巴细胞的存活率，促进免疫共刺激分子的表达。同时，RORγt激动剂还可以抑制PD-1等共抑制分子的表达，从而进一步促进T细胞激活，杀伤癌细胞。

抗生素佐药

　　细菌耐药已经成为21世纪人类面临的主要健康威胁之一，且呈现日益严峻的趋势。如果这个趋势得不到遏制，据世界卫生组织(WHO)的估计，到2050年，全球每年可能会有一千万人死于耐药细菌，这将超过因癌症而死亡的人数。在众多耐药菌中，以铜绿假单胞菌为代表的革兰氏阴性耐药菌对人类的威胁尤为严重。铜绿假单胞菌被WHO列入对人类健康构成最大威胁的抗生素耐药“重点病原体”清单，同时也是“超级细菌”ESKAPE的一员。在我国，据《2015年全国细菌耐药监测报告》统计，耐药性铜绿假单胞菌是临床上最常见的三种耐药菌之一。我国是抗生素的生产和消费大国，细菌耐药情况非常严重。正如世界卫生组织指出的“如果今天不采取行动，明天将无药可用”，人类将进入抗生素发明之前的“黑暗时代”。由此可见，新型抗菌药物的研发迫在眉睫。令人遗憾的是，新型抗生素的研发速度远落后于细菌的进化速度，且新抗生素的耐药也无可避免。在过去的40年仅有恶唑烷酮类(Oxazolidinones)和脂肽类(lipopeptides)2类新骨架抗生素成功上市，而且对革兰氏阴性菌均无效。

　　在新分子实体创新药物研发越来越困难的情况下，从耐药菌的耐药源头——耐药机制出发，探寻现有抗生素的佐药，为解决细菌耐药与新抗生素研发之间的矛盾提供了新路径。而从长远角度考虑，由于人类受细菌的感染和细菌的耐药均不可避免，因此通过佐药延长既有抗生素的临床使用寿命，也将是今后抗生素药物的研发趋势。本项目拟针对临床上现有抗生素研发其佐药，为耐药性/多重耐药性铜绿假单胞菌的治疗提供佐药-抗生素的复方候选药物。

重20170479 新型靶向抗癌药的前期研发（G4 DNA靶向抗乳腺癌小分子药物RAP07的临床

项目意义：乳腺癌是严重威胁女性生命健康的重大疾病之一，在所有女性肿瘤中居于首位。侵袭和转移是临床上乳腺癌治疗的难点之一。虽然临床上可以综合使用手术治疗、放射治疗、化疗和中医治疗等手段来抑制肿瘤的生长，特别是近年来发展起来的小分子靶向治疗药物，大大提高和延长了患者的生存期，但是迄今对于乳腺癌的转移仍然缺少有效的治疗手段。临床上使用的治疗药物如紫杉醇、吡柔吡星和顺铂等仍然存在较大的毒副作用，而小分子靶向药物如如伊马替尼、吉非替尼和贝伐单抗等具有较好的临床效果，但是单一靶向治疗药物效果有限，往往需要与其他抗肿瘤药物联用，并且这些小分子靶向药物很快表现出耐药性，因此研制新的抗乳腺癌药物，特别是抗乳腺癌转移药物，阐明其作用机制，具有重要的理论研究价值和临床应用前景。
项目主要研究内容：
(1) RAP09的制备和质量标准的草拟
[科学问题] 前期研究中我们应用可控微波辅助合成技术制备得到芳烃钌化合物RAP09，并采用正交实验方法得到RAP09的最优制备工艺。本项目拟在此基础上对RAP09工艺的稳定性进行验证，并草拟RAP09的质量标准。
[解决方案] 采用可控微波辅助合成技术制备足够数量的RAP09，为进一步的动物实验准备样品。采用质谱、核磁和元素分析等对RAP09的结构进行表征；并采用电子吸收光谱、高效液相建立质量标准。
(2) RAP09的体内药效学研究
[科学问题] 我们前期研究证实RAP09能够选择性抑制MDA-MB-231高侵袭性乳腺癌细胞的增殖，并能够抑制乳腺癌细胞的侵袭和转移，将有可能发展成为以c-Myc为靶点的双功能抗乳腺癌小分子靶向药物，在此基础上进一步对其体内抗乳腺癌活性和抗乳腺癌转移能力进行评价，对于药物的临床具有重要意义和参考价值。
[解决方案] 以顺铂为阳性对照，采用裸鼠动物模型，对RAP09的体内抗种乳腺癌和乳腺癌肺部转移进行评价。
(3) RAP09的安全性评价
[科学问题] 安全性是药物能够进入临床的关键。我们前期研究证实RAP09对小鼠的急性毒性远大于其治疗浓度，并对斑马鱼胚胎发育无明显毒性，将有可能发展成为低毒性的抗乳腺癌药物，本项目拟对此做进一步的确证。
[解决方案] 以顺铂为阳性对照，采用BALB/c小鼠为动物模型，评价RAP09对小鼠急性毒性，以SD大鼠为动物模型，对RAP09的累积毒性进行评价。
(4) RAP09的药代动力学评价
[科学问题] 药代动力学是药物能否进入临床的又一个关键。我们前期研究结果表明小鼠给药后2小时，RAP09在脾脏中的分布达到峰值；给药6小时后在胆汁中的分布达到峰值，给药后12小时，在肝脏中的分布达到峰值，给药后48小时，RAP09被在小鼠体内清除，本项目拟进一步对RAP09的药代动力学性质进行系统综合评价。
[解决方案] 以SD大鼠为动物模型，尾静脉给药后，对药物的血药浓度、分布、排泄、与血浆蛋白结合以及对药物代谢酶的影响进行评价。